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OS CAMPOS ELETROMAGNÉTICOS REGULAM O DESTINO CELULAR DAS CÉLULAS-TRONCO

Abstrato

Os campos eletromagnéticos (EMF) estão ganhando popularidade como uma terapia segura e não invasiva. Por um lado, é amplamente reconhecido que os CEM podem regular a proliferação e diferenciação de células estaminais, promovendo as células indiferenciadas capazes de osteogénese, angiogénese e diferenciação de condroblastos para atingir o objectivo de reparação óssea. Por outro lado, os CEM podem inibir a proliferação de células-tronco tumorais e promover a apoptose para suprimir o crescimento tumoral. Como segundo mensageiro essencial, o cálcio intracelular desempenha um papel na regulação do ciclo celular, como proliferação, diferenciação e apoptose. Há evidências crescentes de que a modulação do íon cálcio intracelular por EMF leva a resultados diferenciais em diferentes células-tronco. Esta revisão resume a regulação de canais, transportadores, e bombas de íons por oscilações de cálcio induzidas por EMF. Discute ainda o papel das moléculas e vias ativadas pelas oscilações de cálcio dependentes de CEM na promoção da reparação óssea e cartilaginosa e na inibição do crescimento de células-tronco tumorais.

Palavras-chave: Campos eletromagnéticos, íon cálcio, oscilações de cálcio, células-tronco, células-tronco tumorais, biossegurança

Introdução

Desde o final do século XIX, foi provada a existência de ondas eletromagnéticas no campo físico.  Reiter R, Persinger MA, Frey AH e outros resumiram os efeitos biológicos e as aplicações dos campos eletromagnéticos no final do século XX [ 1–3  . Nesta base, a terapia de campos eletromagnéticos tem sido gradualmente aceita e amplamente valorizada. O campo eletromagnético tem estado ativo no tratamento clínico e em aplicações de pesquisa como um especialista terapêutico versátil por quase 50 anos, como reparo ósseo [  ], tratamento de osteoartrite [  ], tratamento de doenças nervosas degenerativas [  ] e supressão de tumor [ ], etc. O mecanismo de iniciação para os complexos efeitos biorreguladores dos campos eletromagnéticos em diferentes tecidos e células ainda não está claro, e este artigo sugere que o íon cálcio intracelular pode desempenhar um papel fundamental (Fig. 1).

Um arquivo externo que contém uma imagem, ilustração, etc. O nome do objeto é 13287_2023_3303_Fig1_HTML.jpg

Cascatas de íon cálcio induzido por EMF. A estimulação de campos eletromagnéticos induz oscilações de cálcio nas células-tronco, e a ativação do íon cálcio após a endocitose pode ativar múltiplas vias de sinalização a jusante que promovem a proliferação de células-tronco, diferenciação osteogênica ou diferenciação condrogênica [18  20  40  70  71  74  79  . A figura foi criada com BioRender.com

 cálcio intracelular está intimamente relacionada ao destino celular, como proliferação, diferenciação, metabolismo, apoptose, etc. Na maioria dos casos, a homeostase do cálcio é alcançada através de canais de cálcio nas membranas celulares, receptores e dinâmica intracelular do cálcio [  ]. Quando as células são submetidas a estimulação mecânica externa, os canais iônicos dependentes de voltagem na membrana celular se abrem e a concentração de íons cálcio intracelular aumenta [  ]. A concentração de íons cálcio é de cerca de 100 nM no estado de repouso e aumenta para cerca de 1000 nM no estado ativado. Conseqüentemente, o íon cálcio regulado positivamente ativa várias reações em cascata sensíveis ao cálcio, como calmodulina (CaM), cAMP, NOS, Ins (1,4,5)P3, que regulam o metabolismo celular através de uma rede complexa [  ].

Esta revisão concentra-se nos CEM – que podem ser usados ​​como tratamento não invasivo para uma ampla variedade de células – e em como ele induz diferentes destinos celulares através da regulação do íon cálcio.  de cálcio por meio de estimulação ao longo de minutos a horas [12–14  . Resumimos os casos terapêuticos mais recentes de campos eletromagnéticos de frequência extremamente baixa (ELE-EMF) e campos eletromagnéticos de radiofrequência (RF-EMF) aplicados a uma variedade de tipos de células, como células-tronco, osteoblastos e células tumorais (Tabela(Tabela 1).1). Curiosamente, ao regular o íon cálcio intracelular, o EMF promove a proliferação e diferenciação de células-tronco normais no corpo, mas inibe a proliferação de células-tronco tumorais e promove a apoptose. Os efeitos contrastantes dos CEM nas células-tronco normais e tumorais provavelmente estão relacionados às anormalidades dos próprios canais de íons de cálcio das células-tronco tumorais [  ].

tabela 1

Casos terapêuticos EMF

Tipo EMF Parâmetro (frequência/intensidade) Tipo de célula Efeito Referências
CEM 15 Hz/1 mT BMSCs EMF combinado com VEGF promove osteogênese e angiogênese  ]
CEM 15 Hz/0,3 mT BMSCs EMF combinado com andaime PCL/nHA acelera a fusão intervertebral  ]
CEM 45 Hz/1 mT, 8 h/dia Linha celular de osteoblastos Saos-2 EMF combinado com nanopartículas de Fe 3 o 4 promovem reparo de defeito na calvária de ratos  ]
CEM 31,4 µT, 1 h/dia ADSC EMF combinado com andaime PCL/CMC promove osteogênese  ]
PEMF 1 mT, 10 min MSC EMF promovem diferenciação condrogênica  ]
AM RF EMF 27,12 MHz, 1 hora / dia Células de câncer de mama (células-tronco tumorais) EMF inibem a metástase cerebral do câncer de mama  ]
AM RF EMF 27,12MHz Carcinoma hepatocelular (células-tronco tumorais) EMF inibem a proliferação e o metabolismo do carcinoma hepatocelular  ]
CEM 1 Hz/100 mT Células de câncer de mama MC4-L2 EMF leva à sobrecarga de íons cálcio e aumento de ROS, resultando em necroptose  ]
CEM 50 Hz/4,5 mT Células 786-O ELF-EMF induz parada G0 / G1 e apoptose em linhagens celulares  ]

A. EMF: Campos eletromagnéticos. PEMF: Campos eletromagnéticos pulsados. AM RF EMF: Campos eletromagnéticos de radiofrequência atérmica. ELF-EMF: Campos eletromagnéticos de frequência extremamente baixa. B. Parâmetro: A unidade de frequência é Hertz. A unidade de intensidade é Tesla. C. BMSCs: células-tronco mesenquimais ósseas. Linha celular de osteoblastos Saos-2: Linha celular de osteoblastos de osteossarcoma. ADSCs: Células-Tronco Derivadas do Adiposo. MSCs: células-tronco mesenquimais. Células 786-O: Carcinoma renal humano de células claras. D. PCL: Policaprolactona. CMC: Carboximetilcelulose. HA: Hidroxiapatita

CEM

O EMF como versátil terapêutico foi realizado em um grande número de ensaios in vivo, in vitro e clínicos [  ,  –  ]. Depois de realizar um grande número de experimentos in vitro relacionados a CEM, nosso grupo combinou CEM, células-tronco e engenharia de tecido ósseo em um todo orgânico, e ainda alcançamos o reparo de defeitos ósseos em uma variedade de animais de uma forma mais complexa in vivo. ambiente fisiológico em comparação com o ambiente relativamente único e controlado de experimentos in vitro [  ,  ,  ]. Para poder simular melhor o ambiente experimental in vivo, Sundelacruz [ ] construíram um modelo tridimensional (3D) de tecido in vitro de trauma, no qual a mineralização dos osteoblastos foi aumentada pela estimulação EMF, recriando o processo de regeneração óssea. Com base na pesquisa atual, os CEM terapêuticos são diversos, sendo comuns os CEM pulsados ​​e sinusoidais, dependendo da forma de onda do CEM; os pesquisadores também usaram combinações complexas de parâmetros, variando de CEM de frequência muito baixa que induzem diferenciação osteogênica ou condrogênica de células-tronco [  ,  ], até CEM de radiofrequência que inibem a proliferação tumoral [  , ]. Durante o tratamento, precisamos controlar a intensidade do ELE-EMF, e quando é utilizada estimulação de alta intensidade, as células recebem mais energia, o que pode levar à inibição do crescimento e metabolismo celular [30], implicando que a intensidade do  eletromagnético também é um parâmetro importante na regulação dos efeitos dos CEM. Com base no presente estudo, acreditamos que para EMF de frequência baixa ou extremamente baixa, frequências na faixa de 0–75 Hz e intensidades na faixa de 0–1 mT têm efeitos biológicos osteogênicos ou condrogênicos, enquanto EMF com esta combinação de parâmetros são seguros para adultos, mas proibidos para crianças [  ], e se a intensidade do campo eletromagnético aumentar ainda mais, pode ser necessário reduzir o tempo de estimulação para garantir a segurança [ ]. Para RF EMF, essas duas frequências, 27,12 MHz e 835 MHz, têm efeitos biológicos para o tratamento de tumores [  ,  ], e nenhum efeito adverso foi relatado ainda.

Os mecanismos biológicos pelos quais os CEM promovem a diferenciação celular e a apoptose são diversos. Nos estudos iniciais, os pesquisadores sugeriram que o EMF pode regular diretamente proteínas intracelulares ou íons de metais de transição em enzimas para afetar a atividade enzimática e, assim, regular as reações bioquímicas [  ]. E outra parte do estudo sugeriu que o EMF pode regular RNAs não codificantes para ativar ainda mais as vias da cascata de sinalização intracelular [  , ]. À medida que o estudo dos CEM se intensificou, os mecanismos de efeitos biológicos dos CEM foram divididos em duas categorias principais, nomeadamente, efeitos térmicos e não térmicos dos CEM. Embora essas duas teorias difiram nos fatores iniciais, com a primeira baseando-se no calor gerado pelos CEM e a última sendo a soma de todos os modos de ação não relacionados ao magnetotérmico, ambas concentram suas pesquisas nos efeitos dos CEM nos íons metálicos intracelulares e canais iônicos abrindo e fechando [  –  ]. Apesar de os parâmetros dos CEM serem caracterizados pela diversidade e complexidade, vários estudos apontaram que os CEM podem modular as oscilações do cálcio intracelular [  ,  ,  ].

Mecanismo de oscilações de íons de cálcio induzidas por campos eletromagnéticos

Os campos eletromagnéticos, como estímulo biomecânico específico, são amplamente reconhecidos por alterar o potencial da membrana, ativar canais de cálcio, aumentar sua atividade e, como resultado, causar oscilações de cálcio [41  42  . Depois de receber estimulação biomecânica, as células podem alterar a concentração de cálcio intracelular através de uma variedade de vias dependentes da membrana: (1) Ativação de canais iônicos dependentes de voltagem do tipo L ou tipo T, aumentando a atividade do canal e os níveis de expressão proteica [  , ]. (2) A ativação da família de receptores purinérgicos na membrana celular é ativada, onde os receptores de sinalização mecânica na membrana celular são ativados, causando aumentos de ATP ou ADP, e o sinal purinérgico pode regular positivamente a expressão dos receptores P2Y1 [  ,  ] . (3) A ativação da família TRP de canais catiônicos, TRPV4, que exibe permeabilidade moderada ao íon cálcio, é ativada para alterar a permeabilidade da membrana celular e promover o fluxo interno do íon cálcio [  , ]. (4) Ele também ativa seus canais catiônicos ou proteínas na membrana celular, como o gene perceptivo eletromagnético (EPG), que é capaz de expressar altamente uma proteína transmembrana que regula o fluxo de íons cálcio em resposta ao estímulo de campos eletromagnéticos [49  . A imagem confocal em tempo real permite a observação de um pico de cálcio nas células minutos após a estimulação, e quando a energia da estimulação é aumentada ainda mais, mais células mostram um estado ativado enquanto a amplitude do pico de cálcio aumenta ainda mais [50  51  . Resumimos os canais de cálcio, receptores e transportadores regulados por EMF (Tabela(Mesa 22).

mesa 2

Oscilações de cálcio induzidas por EMF

Canal/transportador Tipo de célula Mudanças Tipo EMF Parâmetro (frequência/intensidade) Referências
TRPC1 TRPC1 MSC Aumentou PEMF 10 min, 0–3 mT  ]
TRPC1 TRPC1 Mioblastos Aumentou PEMF 10 min, 1,5 mT  ]
Receptor purinérgico P2X7 Células-tronco mesenquimais Aumentou CEM 7,5 Hz, 15 Hz, 50 Hz, 75 Hz/1 mT  ]
VGCC tipo T Ca v 3·2 CACNA1H Células de carcinoma hepatocelular (células-tronco tumorais) Aumentou AM RF EMF 27,12 MHz  ]
VGCC tipo T CACNA1H Células de câncer de mama (células-tronco tumorais) Aumentou AM RF EMF 27,12MHz  ]
VGCC Hipocampo Diminuído RF-EMF 835 MHz  ]
VGCC tipo L neurônios Aumentou PEMF 50 Hz/1 mT  ]
VGCC tipo T Células cancerígenas B16F10 Aumentou ELF-EMF 7,83Hz  ]
VGCC tipo L
VGCC tipo T Células B16-BL6, MDA-MB-231, MCF-7 e HeLa Aumentou CEM 25–6Hz  ]
VGCC tipo T Cav3.1, Cav3.2 Cav3.3 Células HEK293 Diminuído ELF-EMF 50 Hz/0,2 mT  ]
Ca2 + -ATPase SERCA2a Cardiomiócitos Aumentou ELF-EMF 15 Hz, 50 Hz, 75 Hz e 100 Hz/2 mT  ]

A. MSC: células-tronco mesenquimais. B16F10, B16-BL6: Linhagem celular de melanoma de camundongo. MDA-MB-231: Linha celular de carcinoma de mama. MCF-7: Linhagem celular de adenocarcinoma de mama humano. Células HeLa: câncer cervical humano. HEK293: Rim embrionário humano 293. B. EMF: Campos eletromagnéticos. PEMF: Campos eletromagnéticos pulsados. AM RF EMF: Campos eletromagnéticos de radiofrequência atérmica. RF-EMF: Campos eletromagnéticos de radiofrequência. ELF-EMF: Campos eletromagnéticos de frequência extremamente baixa. C. Parâmetro: A unidade de frequência é Hertz. A unidade de intensidade é Tesla

As oscilações de íons de cálcio induzidas por EMF podem ser alcançadas por duas correntes clássicas de entrada de cálcio, a primeira através de canais dependentes de voltagem tipo L ou tipo T, onde a estimulação de campos eletromagnéticos pode abrir canais iônicos localizados na membrana celular, permitindo a entrada fluxo de íon de cálcio extracelular [  ]. No segundo, o EMF pode alterar as concentrações intracelulares de íons de cálcio independentemente dos canais de íons de cálcio na membrana celular, causando oscilações de íons de cálcio [  ], uma mudança que provavelmente se deve ao fato de o EMF afetar os estoques de cálcio intracelular e a liberação de íons de cálcio do cálcio intracelular. piscina [ ]. O retículo endoplasmático e as mitocôndrias são as principais organelas de armazenamento de íons cálcio, e os íons cálcio são liberados da membrana do espaço intermembranar para o citoplasma durante as oscilações do cálcio, transitoriamente ou pela manutenção de concentrações elevadas de íons cálcio [  . Após 10 min de estimulação EMF dos miócitos, a expressão do canal TRPC1 é regulada positivamente, a capacidade respiratória mitocondrial é aumentada e o metabolismo celular é aumentado [  ]. As mitocôndrias também são capazes de regular a concentração de íons cálcio na matriz celular via IP3 [  ], mas nenhum CEM foi relatado como associado a isso (Fig. 2).

Um arquivo externo que contém uma imagem, ilustração, etc. O nome do objeto é 13287_2023_3303_Fig2_HTML.jpg

Tipos de oscilações de cálcio induzidas por EMF. Os campos eletromagnéticos podem ativar canais iônicos para promover o fluxo de entrada de cálcio e também regular os reservatórios de cálcio intracelular, o retículo endoplasmático e as mitocôndrias para causar oscilações de cálcio. A figura foi criada com BioRender.com

Diferentes canais de cálcio na membrana celular são capazes de responder a uma variedade de estímulos do ambiente externo, e existem vários canais de cálcio, como sensíveis à força mecânica, sensíveis à voltagem e sensíveis à temperatura. O EMF é capaz de ativar canais de cálcio através de efeitos térmicos e não térmicos, e tem sido debatido qual desses dois efeitos desempenha o papel mais dominante, mas as oscilações de cálcio induzidas pelo EMF estão inextricavelmente ligadas a nanopartículas magnéticas [  , ]. Entre os efeitos não térmicos dos CEM, os pesquisadores sugeriram que os CEM têm um efeito penetrante e são capazes de exercer um estímulo de força mecânica nas células, enquanto canais de cálcio sensíveis a forças mecânicas existem na membrana celular, e esses canais de cálcio podem ser ativados. por forças mecânicas externas, causando fluxos internos de íons de cálcio [  ]. A força mecânica do EMF depende de outros íons magnéticos dentro ou fora da célula, como nanopartículas ferromagnéticas ou ferritina [ ]. A administração de nanopartículas ferromagnéticas de fora da célula sob a ação de EMF pode ser observada pela fluorescência do íon cálcio com um aumento de sinal de 20% e um aumento na frequência de pico das oscilações do íon cálcio, que não são significativamente afetadas pela mudança na temperatura do ambiente extracelular [  ]. As nanopartículas de óxido de ferro são superparamagnéticas e podem responder à força mecânica do CEM externo, e se as nanopartículas de óxido de ferro forem combinadas com outras proteínas intracelulares, ambas serão submetidas à força mecânica do CEM simultaneamente [ ]. Na presença de EMF, as nanopartículas de ferritina endógena ligam-se a uma proteína de fusão vanilóide 1 com potencial de receptor transitório anti-GFP de camelídeo, aGFP-TRPV1, causando oscilações de cálcio [63  . Ao contrário do efeito não térmico do EMF, o EMF ativa os canais de cálcio por meio da interação magneto-térmica, quando o EMF aumenta a temperatura das nanopartículas magnéticas, ativando o canal de cálcio TRV1 sensível à temperatura e causando fluxos de entrada de íons de cálcio [64  . Um importante mediador da oscilação do íon cálcio induzida por EMF são as nanopartículas superparamagnéticas.

Aplicação de EMF em células-tronco e sua regulação da via do íon cálcio

Efeitos de reparo ósseo do EMF

Os campos eletromagnéticos de frequência extremamente baixa têm sido mais amplamente reconhecidos como um meio de promover o reparo ósseo e foram validados várias vezes no tratamento de fraturas ou defeitos ósseos de animais, incluindo a promoção da proliferação de células-tronco e da diferenciação osteogênica e da diferenciação angiogênica [  ,  ]. Nossa equipe de pesquisa [ ] descobriram que o ELE-EMF pode induzir oscilações de cálcio nas células-tronco da medula óssea, o íon cálcio regulado positivamente ativa a via FAK, o aprimoramento do citoesqueleto e a capacidade de migração das células-tronco in vitro são melhoradas. Com base nisso, cultivamos células-tronco de rato em estruturas de PCL / HA, e a aplicação combinada de ELE-EMF e fator de crescimento endotelial vascular ativou a β-catenina e promoveu a diferenciação osteogênica e a angiogênese de células-tronco mesenquimais de rato (MSCs) [  ] .

Na diferenciação osteogênica de células-tronco, as vias pERK e Wnt / β-catenina desempenham papéis importantes, e o íon cálcio tem um efeito significativo em ambas as vias na diferenciação regulada por campos eletromagnéticos [18  70  . O EMF pode abrir canais volt-dependentes nas células-tronco e promover o fluxo interno de íons de cálcio [  ,  ], promovendo assim as células-tronco em direção à osteogênese. No entanto, a maneira pela qual o íon cálcio atua na via Wnt / β-catenina pode ser mais complexa, envolvendo interações entre o íon cálcio e o sistema ciliar celular [  ]. Foi mostrado [ ] que a capacidade do EMF de ativar a via de sinalização Wnt10b/β-catenina para promover a diferenciação osteogênica de células depende da integridade funcional dos cílios primários nos osteoblastos. Quando os cílios primários foram inibidos usando pequeno RNA interferente (siRNA), a via de sinalização Wnt10b / β-catenina não foi mais ativada e a capacidade do campo eletromagnético de promover a diferenciação osteogênica foi significativamente diminuída [75  . Sugerimos que após a ativação dos canais de cálcio por EMF, a interação do íon cálcio com os cílios primários celulares ativa ainda mais a via Wnt / β-catenina e promove as células-tronco em direção à diferenciação osteogênica, mas os mecanismos específicos envolvidos precisam de mais investigação.

O óxido nítrico (NO) desempenha um papel importante na regulação metabólica como uma molécula estrela [  ]. Arthur [  ] documentou pela primeira vez a capacidade de produzir NO após estimulação de células por EMF, usando um eletrodo de membrana seletivo de NO, e em experimentos posteriores usou W-7, um inibidor de CaM, que inibiu a produção de NO. A produção de NO está intimamente relacionada à concentração intracelular de íons cálcio e tem uma relação estreita, pois à medida que a concentração de íons cálcio aumenta, as células produzem NO [  ]. O NO produzido pelo EMF, que também atua como uma molécula mensageira, ativa ainda as vias cGMP e PKG, com uma regulação positiva significativa da expressão de ALP nas células e diferenciação celular em direção à osteogênese [ ]. A elevação do NO mediada por CEM e dependente de cálcio não apenas promove a diferenciação osteogênica de células-tronco, mas também atenua a resposta inflamatória e promove a cicatrização de feridas e o reparo da cartilagem [  ,  ].

Reparo de cartilagem por campos eletromagnéticos

Os efeitos pró-diferenciação e reparação dos CEM não se limitam a contribuir para a diferenciação óssea; em diferentes ambientes de cultura, as células-tronco exibem o potencial de se diferenciar em diferentes tipos de células [  ,  ]. No ambiente condrogênico, as células-tronco recebem vários estímulos físicos e os efeitos sinérgicos de múltiplos canais e receptores iônicos promovem o fluxo interno de íons cálcio [ ]. Os CEM podem ativar outros canais de cálcio além dos canais de cálcio dependentes de voltagem e, embora haja relativamente poucos relatos de ativação eletromagnética de receptores purinérgicos e da família TRP de canais de cátions para influenciar ainda mais as oscilações de cálcio, ambos podem desempenhar um papel importante nos CEM contra inflamação e cartilagem. na osteoartrite. Os receptores purinérgicos desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da cartilagem como importantes receptores moleculares que estão amplamente presentes nas membranas das células-tronco mesenquimais, condrócitos, células do músculo esquelético e outras células que recebem sinais purinérgicos [ ]. Os receptores purinérgicos podem ser divididos em duas categorias principais, receptores P1 e P2, e foi demonstrado que os campos eletromagnéticos podem regular positivamente a expressão dos receptores de adenosina, com regulação positiva significativa de A 2A e A 3, exercendo efeitos semelhantes aos dos agonistas dos receptores de adenosina , e pode regular negativamente os níveis de PGE (2) para alcançar o controle da osteoartrite [  ,  ]. Descobrimos que o EMF pode regular positivamente os receptores P2X7 nas MSCs [  ] e que o sistema purinérgico da adenosina atua como uma via regulatória clássica que afeta a homeostase do íon cálcio intracelular durante o processo de diferenciação condrogênica das células [  ].

São os receptores purinérgicos e a família TRP de canais catiônicos que são sensíveis a estímulos externos de sinais mecânicos ou elétricos que formam a ponte entre os campos eletromagnéticos e as mudanças na concentração intracelular de íons de cálcio [87  . Os receptores purinérgicos são funcionalmente canais catiônicos e são muito sensíveis ao íon cálcio que mantém a homeostase do cálcio intracelular nas MSCs [  ]. Durante a formação da cartilagem, as reações em cascata intracelular são sensíveis a alterações na concentração de íons cálcio [  ]. Em resposta à estimulação de EMF, a expressão de TGFβ é regulada positivamente nas células-tronco, promovendo a diferenciação de células-tronco em direção à condrogênese [  , ]. No processo de diferenciação condrogênica, o íon cálcio tem um papel crucial na ativação do TGFβ [  ,  ]. Embora a relação entre a ação do íon cálcio e do TGFβ sob condições de EMF não tenha sido relatada, especulamos que o TGFβ pode ser uma molécula a jusante da oscilação do íon cálcio mediada por EMF.

Cenk descobriu que existe um campo eletromagnético dependente da orientação para diferenciação condrogênica de células-tronco e células-tronco cultivadas in vitro, a estimulação do campo eletromagnético na direção do eixo Z é mais favorável para a abertura de receptores TRPC1 em células-tronco e o fluxo interno do íon cálcio extracelular. O fluxo interno de íon cálcio promoveu a fosforilação de FAK, que ativou ainda mais a via de sinalização ERK [  ]. Depois disso, a expressão intracelular de marcadores condrogênicos, como SOX9, COL2A1 e ACAN, foi significativamente regulada positivamente e as células diferenciadas em direção à condrogênese [  ].

O íon cálcio, como segundo mensageiro para regular as atividades fisiológicas das células, está intimamente relacionado às mitocôndrias e às ERO [  ,  ]. Estudos atuais sugerem que espécies reativas de oxigênio celular (ROS) excessivas, como ânion superóxido (O 2− ) e peróxido de hidrogênio (H 2 O 2 ), podem danificar as células, causando vários graus de inibição da expressão da fosfatase em reações em cascata [  ,  ], ou mais gravemente, levando à destruição das mitocôndrias, causando morte celular [  ], enquanto, pelo contrário, quantidades moderadas de ERO podem regular processos fisiológicos celulares normais [  , ]. A estimulação de células-tronco por EMF gera uma pequena quantidade de ROS para ativar ainda mais a sinalização de EGFR para induzir a diferenciação de MSCs [  ], enquanto as ROS produzidas pela NADPH oxidase são indispensáveis ​​no processo de diferenciação de condrócitos primários [  ]. Com base no presente estudo, levantamos a hipótese de que as oscilações dos íons cálcio mediadas pelo campo eletromagnético, que causam uma pequena quantidade de produção de ERO nas mitocôndrias, regulam a diferenciação condrogênica das células, mas mais estudos são necessários para provar o mecanismo exato.

Campo eletromagnético para tratamento de tumor

Cada vez mais estudos começaram a focar na fisioterapia de tumores. O conhecimento inicial da fisioterapia baseava-se nos efeitos dos efeitos térmicos dos estímulos físicos nas células [  ], mas com o desenvolvimento e profundidade da pesquisa, foi gradualmente reconhecido que os efeitos não térmicos podem ativar canais dependentes de voltagem, um processo fisiológico que desempenha um papel importante. A fisioterapia pode fazer com que a membrana celular e o potencial da membrana mitocondrial exibam um estado hiperpolarizado, com um aumento significativo na concentração de íons de cálcio intracelular e um aumento concomitante na concentração de espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico [ ]. O desequilíbrio da homeostase dos íons cálcio e a ruptura das mitocôndrias permitem uma alteração do ciclo das células-tronco tumorais, inibindo a proliferação celular e promovendo a apoptose [  ,  ]. O EMF, como uma fisioterapia amplamente notada, é capaz de modular os canais dependentes de voltagem das células-tronco tumorais através de efeitos não térmicos, e a abertura dos canais CACNA1H permite uma grande quantidade de fluxo interno de íons de cálcio, o que eventualmente leva à diferenciação de células HCC em células quiescentes com morfologia fusiforme [  ]. Enquanto isso, o RF-EMF foi capaz de suprimir células-tronco tumorais ativando a via de sinalização CAMKII / p38 MAPK após induzir a oscilação do íon cálcio e inibindo a via de sinalização β-catenina / HMGA2 [ ].

Curiosamente, o efeito dos campos eletromagnéticos não se limita às células-tronco tumorais, mas também inibe a proliferação e o desenvolvimento de células tumorais [  ]. Foi demonstrado que linhas celulares de câncer de mama expostas a ELE-EMF por 24 horas mostraram um aumento significativo na expressão intracelular de ROS e um aumento da sensibilidade à radioterapia adicional [  ]. Também as linhagens celulares de câncer de mama, após exposição à radiação EMF de maior intensidade, mostraram um aumento significativo no íon cálcio intracelular e nas espécies reativas de oxigênio, o que eventualmente levou à necroptose, enquanto esta necrose programada das células tumorais foi capaz de ser antagonizada pelo bloqueador de cálcio verapamil ou o eliminador de radicais livres n-acetilcisteína [  ].

Biossegurança de campos eletromagnéticos

A natureza bilateral da ação dos CEM levanta inevitavelmente preocupações sobre sua segurança, e seus efeitos terapêuticos e causadores de tumores têm sido controversos [  ]. Alguns pesquisadores propuseram a hipótese de que os CEM causam um desequilíbrio na homeostase iônica, levando à inflamação local ou tumorigênese [  ], o que significa que os CEM de frequência muito baixa ou de radiofrequência podem exercer efeitos biológicos enquanto abrem irregularmente vários canais iônicos (Na + , K + e Ca 2+ ) [  ], causando um desequilíbrio na homeostase de íons intracelulares e produzindo OS / ROS excessivos, levando a danos no DNA  , ], mas esta postulação carece de evidências experimentais diretas e de investigações epidemiológicas necessárias. Para animais normais, a exposição de animais a 1,5 mT com intensidade de 50 Hz não teve efeitos adversos significativos [  ]. Em quase 50 anos de pesquisa, apenas os CEM de baixa frequência foram confirmados como fator de risco para leucemia pediátrica, e estudos epidemiológicos demonstraram que os CEM-ELE não são um fator de risco para câncer de mama ou doenças cardiovasculares, e de acordo com os estudos atuais , não há evidências suficientes para mostrar que os campos eletromagnéticos representam uma ameaça à saúde dos adultos [ 31  ]  Fig. 3).

Um arquivo externo que contém uma imagem, ilustração, etc. O nome do objeto é 13287_2023_3303_Fig3_HTML.jpg

Resultados da investigação epidemiológica. De acordo com resultados epidemiológicos, os campos electromagnéticos podem ser um factor de risco de cancro em crianças, mas não há evidências de cancro em adultos. EMF é seguro e confiável como tratamento não invasivo para adultos. A figura foi criada com BioRender.com

As ondas eletromagnéticas de alta frequência estão intimamente relacionadas à comunicação moderna na vida diária e, portanto, pesquisas relacionadas aos campos eletromagnéticos de alta frequência e à saúde humana estão em andamento [  ,  ]. Embora tenha sido sugerido que quando a frequência do EMF atinge 1.800 MHz, essa radiação EMF de alta energia causa alterações cromossômicas no núcleo das células [120]  sua citotoxicidade e toxicidade por dano genético são prejudiciais [  ], aumentando potencialmente o risco de cânceres reprodutivos [  ]. No entanto, não há evidências suficientes nas estatísticas epidemiológicas para sugerir que os CEM de alta frequência sejam um fator de alto risco para tumorigênese [  ].

Foi demonstrado que os campos eletromagnéticos promovem a apoptose em células tumorais, como células de melanoma de camundongo B16-BL6, células de câncer de mama humano e cervical HeLa MDA-MB-231, MDA-MB-468, BT-20 e MCF-7, mas não afetam células não malignas [  ]. As células tumorais têm um grande número de variantes em seus canais de cálcio em comparação com as células normais, e essas variantes levam ao comportamento biológico anormal das células tumorais [  ]. Os campos eletromagnéticos são capazes de abrir canais dependentes de voltagem na membrana celular, causando um desequilíbrio do íon cálcio, que afeta a proliferação tumoral e promove a apoptose [  , ]. Este EMF de radiofrequência tem alta energia e certa penetração, e o princípio terapêutico do EMF de radiofrequência é causar abertura excessiva ou irregular dos canais iônicos, causando assim desequilíbrio iônico e produção excessiva de ROS que por sua vez leva a danos no DNA, e a questão que permanece é se este mecanismo atua em células normais.

Discussão

À medida que a pesquisa continua, os CEM combinados com células-tronco também demonstraram ser usados ​​no tratamento da osteoporose [  ], lesões de tecidos moles, como manguito rotador [  ] e inibição do desenvolvimento de tumores [  ]. Ao mesmo tempo, a relação entre CEM e tumores tornou-se um tópico controverso [  ], mas há pouca base epidemiológica para a carcinogenicidade dos CEM, em contraste com experimentos sofisticados que demonstram a capacidade pró-apoptótica dos CEM em células-tronco tumorais [ ].Acreditamos que a capacidade bilateral dos CEM de promover a diferenciação de células-tronco e a apoptose de células-tronco tumorais se deve a três razões: primeiro, os CEM como um campo de energia promovem a abertura de canais iônicos e o fluxo interno de íons cálcio quando nós usa frequências mais baixas e intensidades apropriadas [  , 53, 54] e causa sobrecarga de cálcio quando a intensidade ou frequência do campo eletromagnético é aumentada ainda mais [21-24  ,  ,  EMF  regular vários íons nas células, e o íon cálcio desempenha um papel fundamental papel [  ,  ], o íon cálcio atua como um segundo mensageiro que pode ativar moléculas a jusante, como NO, ROS [  ,  ,  ], que regulam ainda mais a diferenciação celular ou apoptose através da via da β-catenina; em terceiro lugar, a variação dos canais de cálcio nas próprias células-tronco tumorais, o que torna a regulação do EMF polarizada [  ] (Fig. 4).

Um arquivo externo que contém uma imagem, ilustração, etc. O nome do objeto é 13287_2023_3303_Fig4_HTML.jpg

Células-tronco mediadas por cálcio dependentes de campos eletromagnéticos e destino de células tumorais. O EMF medeia a oscilação do íon cálcio nas células-tronco, e o íon cálcio ativa as moléculas de NO, que ativam ainda mais a via de diferenciação osteogênica e promovem a diferenciação osteogênica das células-tronco; o íon cálcio pode ativar uma pequena quantidade de moléculas ROS, que ativam ainda mais a via de diferenciação condrogênica e promovem a diferenciação condrogênica de células-tronco. Os CEM causam sobrecarga de cálcio nas células tumorais e uma grande quantidade de ativação de EROs, levando à apoptose. A figura foi criada com BioRender.com

Especificamente, esta diferença nos efeitos biológicos está intimamente relacionada com os parâmetros do campo eletromagnético, o ambiente de cultura celular e o tipo de canais iônicos ativados. Quando EMF de frequência baixa ou extremamente baixa é selecionado, ou seja, frequências entre 0 e 75 Hz e intensidades entre 0 e 1 mT, o EMF é capaz de exercer efeitos osteogênicos ou condrogênicos. Neste caso, também é necessário um ambiente de cultura celular correspondente. Além disso, o CEM ativa diferentes tipos de canais de cálcio. No ambiente osteogênico, o EMF ativa principalmente os canais de cálcio dependentes de voltagem para promover a diferenciação osteogênica. Além disso, no ambiente condrogênico, o EMF ativa principalmente canais de cátions semelhantes a receptores, como receptores purinérgicos ou vários membros da família de canais de potencial receptor transitório (TRP) [ –  ]. Em geral, após a ativação desses canais iônicos, as concentrações intracelulares de íons de cálcio aumentarão e as proteínas a jusante de múltiplas reações em cascata serão reguladas [  ]. RF EMF com frequências de 27,12 MHz e 835 MHz têm efeito biológico terapêutico em tumores. Os canais de cálcio superexpressos nas células tumorais podem ser hiperativados por esses CEM de alta energia, resultando assim em um desequilíbrio na homeostase do cálcio, que causa danos ao DNA através da superexpressão de ROS e uma apoptose final [21  32  129  . No entanto, observa-se que os CEM de baixa frequência não devem ser utilizados entre crianças, porque os CEM podem levar ao desenvolvimento de leucemia pediátrica [ ]. Enquanto isso, precisamos evitar danos aos tecidos circundantes causados ​​por RF EMF devido à sua energia excessiva [  ].

Os efeitos biológicos dos CEM são mediados principalmente através de canais de cálcio, mas na membrana celular existem vários tipos de canais iônicos dependentes de voltagem (Na + , K + e Ca 2+ , etc.), e os CEM têm um efeito modulador sobre esses canais iônicos, portanto, a possibilidade de EMF mediar reações bioquímicas através desses canais iônicos atraiu interesse [  ]. Sob a indução de ELF-EMF, os pesquisadores registraram com sucesso a alteração das correntes de Na + e K + nas membranas celulares usando a técnica de fixação da membrana celular [  ]. Descobriu-se agora que os CEM afetam uma variedade de canais de potássio (K + tipo A , retificador retardado K ++ , K + tipo M , canais transitórios de inativação rápida (IK, A) e sustentados dominantes (IK, V)) [  ]. Alterações mediadas por EMF nas correntes de potássio podem causar alterações fisiológicas e patológicas no metabolismo celular, regulação imunológica, inflamação ou tumores, mas outros mecanismos não são claros.

Conclusão

Neste artigo, resumimos as aplicações de CEM em combinação com células-tronco com base em estudos existentes e apontamos que CEM com diferentes parâmetros em diferentes ambientes de cultura celular podem mediar células-tronco para diferentes destinos celulares, diferenciação osteogênica, diferenciação condrogênica ou apoptose. Sugerimos que o EMF induz oscilações de cálcio através de efeitos não térmicos diretamente nas nanopartículas superparamagnéticas, e nas MSCs, a regulação positiva do íon cálcio regula a proliferação e diferenciação. Em contraste, nas células-tronco tumorais, a ativação excessiva dos canais iônicos de cálcio pelos CEM leva a mudanças drásticas na homeostase do cálcio, o que eventualmente leva à apoptose. Resumimos ainda as moléculas a jusante das oscilações de cálcio induzidas por EMF e elucidamos sua biossegurança.

Reconhecimentos

Gostaria de agradecer ao Dr. Tongmei Zhang por fornecer assistência na redação e a Gege Yang por fornecer ajuda linguística, e agradeço sua ajuda para melhorar o trabalho linguístico desta revisão.

Abreviações

CEM Campos electromagnéticos
ELE-EMF Campos eletromagnéticos de frequência extremamente baixa
RF-EMF Campos eletromagnéticos de radiofrequência
PEMF Campos eletromagnéticos pulsados
MSC Células-tronco mesenquimais
BMSCs Células-tronco mesenquimais da medula óssea
ADSC Células-tronco derivadas do tecido adiposo
CHC Carcinoma hepatocelular
ROS Espécies que reagem ao oxigênio
NÃO Óxido nítrico
ALPES Fosfatase alcalina
Cam Calmodulina
ATP Trifosfato de adenosina
VGCC Canal de cálcio controlado por voltagem
VEGF Fator de crescimento endotelial vascular
PCL Policaprolactona
CMC Carboximetilcelulose
HA Hidroxiapatita

Contribuições do autor

TM: Redação – rascunho original. QD: Edição de fotos e tabelas. CL: Redação – revisão. HW: Redação – revisão e edição. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Financiamento

Esta pesquisa foi apoiada com financiamento da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (nº 51877097). O órgão financiador não desempenhou nenhum papel na concepção do estudo e na coleta, análise e interpretação dos dados e na redação do manuscrito.

Disponibilidade de dados e materiais

Não aplicável.

Declarações

Aprovação ética e consentimento para participar

Não aplicável.

Consentimento para publicação

Não aplicável.

Interesses competitivos

Os autores declaram não ter interesses conflitantes.

Notas de rodapé

Nota do editor

A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.

 

Informações do Colaborador

Tian Ma, nc.ude.tsuh@1515JT0202 .

Qing Ding, nc.ude.tsuh@jtqd .

Chaoxu Liu, moc.liamtoh@uiluxoahc .

Hua Wu, nc.ude.tsuh@auhuw .

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10190032/

 

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  • 51 FUB (Frequências Ultrassônicas Binaurais);
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  • Abscessos (dor de dente)
  • Aguçar a Visão – melhorar a visão
  • Alergias 02
  • Aumentar o Fluxo Sanguíneo
  • Candidíase (Candida Albicans)
  • Deficiência de Vitamina B1
  • Deficiência de Vitamina B2 – para pele, cabelo e olhos saudáveis
  • Detox de Metais Pesados 5
  • Diarreia 1
  • DNA Reparação com 528 Hz
  • Dor Muscular 1
  • Durma Bem 09
  • Fortalecer e Equilibrar o Sistema Imunológico
  • Herpes 1
  • Indigestão 1
  • Insônia 1
  • Menopausa – alterações de humor, distúrbios do sono
  • Níveis de Iodo – para uma função tireoidiana saudável
  • Níveis de Zinco – para pele, cabelo e unhas saudáveis
  • Perda de Peso 10
  • Regeneração de Corpo Inteiro
  • Relax – música para meditação
  • Reumatismo 1
  • Sono Profundo 11 – música com batida binaural
  • Tosse Crônica 1 (tosse irritável) – tosse seca
  • Vírus Influenza (Flu) – recuperação rápida

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  • 7.83 Hz Ressonância Schumann
  • Abscessos (Dor de Dente) 1
  • Aguçar a Visão – melhorar a visão
  • Alcoolismo – dependência de álcool
  • Alergias 02
  • Alívio da Dor – redutor de dores
  • Anemia 3
  • Anti Cancer Versão 2.0
  • Articulação do Joelho
  • Asma 1
  • Atualização do Sistema Meridiano
  • Aumentar o Fluxo Sanguíneo
  • Candidíase (Candida Albicans)
  • Circulação Sanguínea 2
  • Cólicas menstruais – dor menstrual
  • Deficiência da Vitamina P
  • Deficiência de Vitamina A
  • Deficiência de Vitamina B1
  • Deficiência de Vitamina B2 – para pele, cabelo e olhos saudáveis
  • Dermatite 1
  • Detox de Metais Pesados 5
  • Diarreia 1
  • Distúrbios Estomacais
  • DNA Reparação com 528 Hz
  • Dor de Cabeça 4
  • Dor Muscular 1
  • Durma Bem 09
  • Durma Bem 11
  • Durma Bem 12
  • Estimulação do Décimo Primeiro Nervo Craniano – alívio da dor e melhora da respiração
  • Estresse 5
  • Febre 2 – resfriado, coriza, dor de garganta
  • Fortalecer e Equilibrar Sistema Imunológico
  • Fortalecimento do Coração – efeito tônico
  • Gota 1
  • Hemorróidas 4
  • Herpes 1
  • Hipermetropia – músculos oculares
  • Indigestão 1
  • Insônia 1
  • Menopausa – alterações de humor, distúrbios do sono
  • Nervo Ciático 2
  • Níveis de Ingestão de Magnésio – fortalecendo o corpo
  • Níveis de Iodo – para uma função tireoidiana saudável
  • Níveis de Sódio – para uma função eletrolítica ótima
  • Níveis de Zinco – para pele, cabelo e unhas saudáveis ​​
  • Perda de Peso 10
  • Pressão Alta 1
  • Problemas Intestinais 2
  • Proliferação Celular
  • Regeneração de Corpo Inteiro
  • Regeneração dos Nervos
  • Relax – música relaxante com peixes tropicais e recifes de coral
  • Relax – música relaxante subaquática dos golfinhos do Havaí
  • Relax – ondas noturnas de verão ao entardecer
  • Relax – som de chuva para dormir e relaxar – batidas binaurais
  • Reparação de Cicatrizes na Pele (também para piercings)
  • Resfriados 2
  • Respiração Diafragmática – fortaleça seu sistema respiratório
  • Reumatismo 1
  • Sarna 2
  • Síndrome de Fadiga Crônica 3
  • Sistema Nervoso Parassimpático – ativação
  • Sono Profundo 11 – música com batida binaural
  • Sono Profundo 12 – música com batida binaural
  • Sono Profundo 21 – música com batida binaural
  • Tosse Crônica 1 (tosse irritável) – tosse seca
  • Tumores – células cancerígenas
  • Vírus Influenza (Flu) – recuperação rápida
  • Zumbidos 1

O Plano 3 tem um total de 140 frequências divididas em: 120 FUDs (Frequência Ultrassônica Direcionada) + 20 FMRs (Frequência Musical para Relax).

  • 7.83 Hz Ressonância Schumann
  • Abscessos (Dor de Dente) 1
  • Acidose 1
  • Adenóides 2
  • Aguçar a Visão – melhorar a visão
  • Ajuda para Desconstruções Mentais – A
  • Alcoolismo – Dependência de Álcool
  • Alcoolismo 2
  • Alegria
  • Alergias 02
  • Alívio da Dor – redutor de dores
  • Alucinações 1
  • Amplifique os Neurônios do Hipocampo
  • Anemia 2
  • Anemia 3
  • Aneurisma 2
  • Ansiedade 8
  • Ansiedade 9
  • Anti Câncer
  • Anti Câncer Versão 2.0
  • Apneia do sono 1
  • Arnica 2
  • Articulação do Joelho
  • Asma 1
  • Asma 3
  • Atualização do Sistema Meridiano
  • Audição 1
  • Aumentar o Fluxo Sanguíneo
  • Autointoxicação
  • Bactéria Lactis Nosode
  • Bócio 1
  • Bom Sono
  • Bronquite 2
  • Calcificação dos Ossos 4
  • Calmante e Alívio da Dor – reduz a dor
  • Cânceres Diversos – frequências ultrassônicas
  • Candidíase (Candida Albicans)
  • Caspa 3
  • Catarro 2
  • Células Doentes 1
  • Choque Séptico
  • Circulação Sanguínea 2
  • Cobre 12
  • Cobre 14
  • Colesterol Alto 3
  • Cólica Biliar
  • Cólicas menstruais – dor menstrual
  • Deficiência da Vitamina P
  • Deficiência de Vitamina A
  • Deficiência de Vitamina B1
  • Deficiência de Vitamina B2 – para pele, cabelo e olhos saudáveis
  • Deficiência de Vitamina D
  • Dermatite 1
  • Detox Corpo e Mente 2
  • Detox de Metais Pesados 5
  • Diarreia 1
  • Distúrbios dos Nervos
  • Distúrbios Estomacais
  • DNA Reparação com 528 Hz
  • Doenças Pulmonares 3
  • Dor de Cabeça 4
  • Dor de Garganta 3
  • Dor de Ouvido 1
  • Dor Muscular 1
  • Durma Bem 11
  • Durma Bem 12
  • Durma Bem 13
  • Durma Bem 19
  • Durma Bem 20
  • Durma Bem 23
  • Elevação Vibratória 3
  • Energia Positiva – 963 Hz
  • Estimulação do Décimo Primeiro Nervo Craniano – alívio da dor e melhora da respiração
  • Estômago 1
  • Estresse 5
  • Extrofia da Bexiga – Isocrônica Binaural – longa
  • Febre 2 – resfriado, coriza, dor de garganta
  • Fortalecer e Equilibrar o Sistema Imunológico
  • Fortalecimento do Coração – efeito tônico
  • Frequência 285 Hz concentração
  • Frequência 888 Hz concentração
  • Glaucoma 4
  • Gota 1
  • Hanseníase 2
  • Hemorragia 2
  • Hemorróidas 4
  • Herpes 1
  • Herpes Zoster 2
  • Hipermetropia – músculos oculares
  • Impotência
  • Indigestão 1
  • Inflamação de Corpo
  • Inflamações Gerais 1
  • Insônia 1
  • Intestino – inflamação
  • Liberação de Dopamina e Endorfina – aumente sua serotonina – binaural
  • Manchas e Cicatrizes
  • Melhorando a Cicatrização de Feridas Primárias e Secundárias
  • Menopausa – alterações de humor, distúrbios do sono
  • Nervo Ciático 2
  • Neurogênese Cerebral – tons isocrônicos de plasticidade cerebral
  • Neuropatia Periférica 8
  • Níveis de Ingestão de Magnésio – fortalecendo o corpo
  • Níveis de Iodo – para uma função tireoidiana saudável
  • Níveis de Sódio – para uma função eletrolítica ótima
  • Níveis de Zinco – para pele, cabelo e unhas saudáveis
  • Perda de Peso 10
  • Pressão Alta 1
  • Problemas Intestinais 2
  • Proliferação Celular
  • Regeneração de Corpo Inteiro
  • Regeneração dos Nervos
  • Relax – baleias no paraíso
  • Relax – cantos dos pássaros e sons de chuva para dormir
  • Relax – música para meditação
  • Relax – relaxamento profundo – ondas alpha
  • Relax – som de chuva para dormir e relaxar – batidas binaurais
  • Relax – som relaxante de água fluindo para dormir
  • Relax – sons de uma viagem cósmica
  • Reparação de Cicatrizes na Pele (também para piercings)
  • Reparação de DNA 1
  • Reparação de DNA 2
  • Resfriados 2
  • Respiração Diafragmática – fortaleça seu sistema respiratório
  • Reumatismo 1
  • Sarna 2
  • Síndrome de Fadiga Crônica 3
  • Sintonização dos 5 Sentidos
  • Sistema Linfático e a Circulação
  • Sistema Nervoso Parassimpático – ativação
  • Sono Profundo 05 – música com batida binaural
  • Sono Profundo 09 – música com batida binaural
  • Sono Profundo 11 – música com batida binaural
  • Sono Profundo 12 – música com batida binaural
  • Sono Profundo 14 – música com batida binaural
  • Sono Profundo 18 – música com batida binaural
  • Sono Profundo 21 – música com batida binaural
  • Tosse Crônica 1 (tosse irritável) – tosse seca
  • Tumores – células cancerígenas
  • Vírus Influenza (Flu) – recuperação rápida
  • Zumbidos 1

O Plano 5 garante o seu acesso a 6.358 frequências disponíveis em nosso app. Mensalmente novas frequências são acrescentadas para que o nosso assinante sempre receba as atualizações e as novidades criadas. Aproveite a oportunidade de ter no seu smartphone as frequências que vão mudar e melhorar muito a sua saúde e da sua família.

  • 3.035 FUD (Frequências Ultrassônicas Direcionadas);
  • 418 FUD Essenciais;
  • 312 Frequências Combinadas para Vacinados COVID;
  • 42 Frequências Dr. Garyaev e Anthonio Magalhães
  • 126 FUD para Proteção 5G e Radiações Diversas;
  • 227 FEQ (Frequências Escalares Quânticas);
  • 62 FUM (Frequências Ultrassônicas Meridianas);
  • 17 FUG (Frequências Ultrassônicas dos Genes);
  • 8 FUTI (Frequências Ultrassônicas de Tons Isocrônicos);
  • 24 FUPO (Frequências Ultrassônicas Puras das Ondas);
  • 60 FUOC (Frequências Ultrassônicas de Ondas Cerebrais);
  • 163 FUOS (Frequências Ultrassônicas de Ondas Senoidais);
  • 120 FUC (Frequências Ultrassônicas Cromoterápicas);
  • 57 FUV (Frequências Ultrassônicas de Varreduras);
  • 64 FUS (Frequências Ultrassônicas de Solfeggios);
  • 51 FUB (Frequências Ultrassônicas Binaurais);
  • 15 FUA (Frequências Ultrassônicas para Aterramento);
  • 36 FASMR (Frequências ASMR);
  • 107 FMR (Frequências Musicais para Relax);
  • 259 FESF (Frequências para Estética, Suplementos e Fitness);
  • 266 FPC (Frequências de Pedras e Cristais);
  • 69 FEP (Frequências de Estrelas e Planetas);
  • 79 FP (Frequências da Prosperidade);
  • 136 FH (Frequências Holísticas);
  • 58 FRU (Frequência Repelente Ultrassônica) contra insetos e pequenos animais.

Experimente Gratuitamente Estas Frequências:

  • Dor de Cabeça 1
  • Dor nas Costas 2
  • Melhorando a Cicatrização de Feridas Primárias e Secundárias
  • Relax – Odisseia Espacial
  • Restauração Digestiva
  • Sinusite 2

Esta é uma assinatura mensal (30 dias). O Plano 4 foi desenvolvido especialmente para quem tomou as vacinas de Covid. Ele tem um total de 312 frequências selecionadas de acordo com os relatos de pessoas vacinadas, publicações médicas e notícias na imprensa. Há frequências que ajudam na eliminação da proteína, Spike, Óxido de Grafeno, Alumínio, etc.

  • 5G – proteção eletromagnética 1
  • 5G – radiações e microondas 2
  • 5G – radiações e microondas 3
  • 5G – radiações e microondas 4
  • 5G – radiações e microondas 5
  • 5G – radiações e microondas 6
  • 7.83 Hz Ressonância Schumann
  • Água das Células – estabilização do campo magnetodielétrico
  • Água Hexagonal 1 (estruturada) – tratamento da água
  • Água Hexagonal 3 (estruturada) – tratamento da água
  • Água Hexagonal 4 (estruturada) – tratamento da água
  • Água, Oxigênio e Vitamina C – estimulador
  • Alcalinização do Corpo
  • Anti-coagulação Sanguínea
  • Antioxidante
  • Aorta 1
  • Aorta 2
  • Artérias 3
  • Aterramento Sonoro A 1
  • Atualização do Sistema Meridiano
  • Aumentar o Fluxo Sanguíneo
  • Borax Tratamento
  • Campo Eletromagnético – fortalecimento com elétrons, oxigênio e hidrogênio negativo
  • Campo Eletromagnético Celular – equilíbrio
  • Campo Eletromagnético do Corpo 1 – reforço de frequênca escalar
  • Campo Eletromagnético do Corpo 2 – reforço de frequênca escalar
  • Campo Eletromagnético do Corpo 3 – reforço de frequênca escalar
  • Campo Informacional do CEM
  • Campo Magnetodielétrico do Corpo – oscilar de ondas MUTI
  • Câncer do Pulmão – tratamento
  • Câncer Turbo 1
  • Câncer Turbo 2
  • Câncer Turbo 3
  • CDS – Dióxido de Cloro
  • Células – energizador
  • Células (renovação celular)
  • Células 1
  • Células 2
  • Células 3
  • Células 4
  • Células 5
  • Células 6
  • Células 7
  • Células Cancerígenas 2 – eliminação
  • Células com Gorduras – removedor de gorduras
  • Células Doentes 2
  • Células Novas – aumento
  • Células-tronco 4
  • CEM da Célula
  • Cérebro 1
  • Circulação Sanguínea 1
  • Circulação Sanguínea 2
  • Circulação Sanguínea 3
  • Coágulo Sanguíneo 2
  • Cobre 03
  • Cobre 04
  • Cobre 05
  • Cobre 06
  • Cobre 07
  • Cobre 08
  • Cobre 10
  • Cobre 11
  • Cobre 12
  • Cobre 14
  • Cobre Coloidal
  • Complexo Antioxidante para o Cérebro
  • Coração (problemas diversos) – tratamento
  • Coração 1 – rejuvenescimento
  • Coração 2 – rejuvenescimento
  • Coração Distúrbios 1 – tratamento
  • Coração Distúrbios 2 – tratamento
  • Coronavírus – Covid-19 3
  • Coronavírus – tratamento
  • Coronavírus 2020 1
  • Coronavírus e Covid-19 1
  • Coronavirus e Covid-19 2
  • Corpo Alcalino 1
  • Covid-19 1
  • Covid-19 2
  • Covid-19 3
  • Covid-19 4
  • Covid-19 Proteção + Zinco + Magnésio + Vitamina D
  • Deficiência de Vitamina D
  • Desintoxicação Celular – regeneração de corpo inteiro
  • Desintoxicação do Corpo 1
  • Desintoxicação do Corpo 2
  • Desintoxicação do Corpo 3
  • Desintoxicação do Corpo 4
  • Desintoxicação do Corpo 5
  • Detox Celular Potente
  • Detox Cerebral (remove o muco do cérebro, drena o sistema glinfático e limpa a neurotoxicidade)
  • Detox Chemtrails 1
  • Detox Chemtrails 2
  • Detox Chemtrails 3
  • Detox Chemtrails 4
  • Detox Covid-19 e Proteína Spike
  • Detox da Glândula Adrenal
  • Detox de Micro e Nano Plásticos
  • Detox de Alumínio 1
  • Detox de Alumínio 2
  • Detox de Alumínio 3
  • Detox de Alumínio e Mercúrio
  • Detox de Fígado, Rins, Linfa e Intestinos
  • Detox de Glifosato
  • Detox de Grafeno
  • Detox de Grafeno com Energia Escalar
  • Detox de Grafeno e Nanobots
  • Detox de Grafeno e Nanobots com Disrupção
  • Detox de Grafeno para os Alimentos
  • Detox de Mercúrio 1
    Detox de Mercúrio 2
  • Detox de Metais Pesados 1
  • Detox de Metais Pesados 2
  • Detox de Metais Pesados 3
  • Detox de Morgellons
  • Detox de Nanobots de Grafeno
  • Detox de OGM e Pesticidas
  • Detox de Óxido de Grafeno
  • Detox de Parasitas Ancilostomídeos
  • Detox de Parasitas Diversos 1
  • Detox de Parasitas Diversos 2
  • Detox de Parasitas Linfáticos
  • Detox de Radiações 1
  • Detox de Radiações 2
  • Detox de Radiações 5
  • Detox de Radiações 6
  • Detox de Radiotividade no Corpo – energia escalar (bobina Tesla)
  • Detox de Toxinas Biossintéticas
  • Detox de Toxinas das Células
  • Detox de Vacinas Covid-19
  • Detox dos Rins 1
  • Detox Geral – tratamento
  • Detox Nanobots e Smartdust (IA)
  • Detox Nanoplásticos e Morgellons (IA)
  • Detox no Pâncreas – remoção de parasitas
  • Detox no Sistema Respiratório
  • Detox para Vacinas de Covid-19
  • Detox Poluição Eletromagnética
  • Dissolvedor de Coágulos Sanguíneos
  • DMSO 2
  • DMSO 3 (Dimetilsulfóxido ou Sulfóxido de Dimetilo)
  • DNA – reparador de alterações por vacinas
  • DNA Reparação com 528 Hz
  • Doença X – tratamento
  • Durma Bem 09
  • Durma Bem 11
  • Durma Bem 12
  • Durma Bem 17
  • Durma Bem 19
  • Efeitos Colaterais da Vacina Covid-19 – tratamento
  • Eletrorrecepção – percepção elétrica
  • Energia para o Campo Eletromagnético do Corpo
  • Escudo de Proteção Contra Vacinas SARS-CoV-2
  • Escudo Protetor de Toxinas e Parasitas Eletromagnéticos
  • Estresse 5
  • Éter 2
  • Éter 3
  • Éter 4
  • Éter 6
  • Flutuadores 1
  • Fósforo
  • Frequência para o Campo Eletromagnético do Corpo
  • Glândula Timo 1
  • Grafeno 1 – remoção silenciosa
  • Grafeno 2 – remoção silenciosa
  • Gripe Aviária 1
  • Gripe Aviária 2
  • Gripe Aviária 3
  • Gripe Aviária 4
  • H5N1 2
  • HAARP – frequência de proteção
  • Herpes Zoster 6
  • Hidroxicloroquina e Ivermectina 1
  • Hidroxicloroquina e Ivermectina 2
  • Hidroxicloroquina e Ivermectina 3
  • Hidroxicloroquina e Ivermectina 4
  • Hipóxia – aumenta o nível de oxigênio no sangue e nos tecidos e regula a frequência cardíaca e a respiração
  • Hipóxia – oxigenação para as células
  • Hipóxia (falta de oxigenação no sangue) – tratamento
  • Hipóxia Cerebral
  • HIV – tratamento
  • HIV (infecções relacionadas) – tratamento
  • HIV 2
  • HIV 3
  • Infecção Pulmonar (pneumonia) – tratamento
  • Inflamação Cardíaca
  • Inflamação Geral
  • Influenza (também resfriados)
  • Integridade do DNA – estimulador
  • Íons Negativos
  • Ivermectina + Vitamina D
  • Ivermectina
  • L-Triptofano
  • L-Triptofano (aminoácido) relaxamento para o corpo
  • Levantamento de bustos ou seios – frequência do cobre
  • M.M.S. – simulador
  • Magnetorrecepção – percepção magnética
  • Medula Espinhal 1
  • Melatonina 1
  • Melatonina 3
  • Melatonina 6
  • Miocardite 1
  • Mitocôndrias (DNA) – estimulador A
  • MMS – frequência silenciosa
  • Monkeypox 1 – alta frequência em 741 Hz
  • Monkeypox 2
  • Monkeypox Vírus
  • Morgellons – erradica os parasitas e bactérias e reduz a coceira e erupções cutâneas
  • Morgellons 3
  • Morgellons 4
  • Morgellons Kaboomilicious
  • Morgellons Lyme Nano Blaster
  • N-acetilcisteína – simulação para diminuir o muco respiratório
  • NAC – N-Acetil Cisteína
  • Nanobots de Óxido de Grafeno – desabilitador
  • Nanobots IA 1 – eliminador
  • Nanobots IA 2 – eliminador
  • Nanobots IA 3 – eliminador
  • Nanobots IA 4 – eliminador
  • Nanobots ou Nanorrobôs I.A. das Vacinas de Covid-19 – frequência desabilitadora
  • Nanopartículas de Carbono (grafeno) – desabilitador
  • Nanopartículas de Óxido de Grafeno – eliminador
  • Nanorrobôs – remoção
  • Nanorrobôs e Nanobots IA – tratamento de remoção
  • Nanotecnologia no Corpo 1 – remoção
  • Nanotecnologia no Corpo 2 – remoção
  • Nipah Vírus – eliminação com 741 Hz
  • Níveis de Cobre – produção de energia e suporte ao sistema imunológico
  • Níveis de Zinco para pele, cabelo e unhas saudáveis
  • Ondas de Calor 3
  • Ouro + Prata + Cobre – frequência coloidal
  • Ouro Coloidal 1
  • Ouro Puro – frequência
  • Óxido de Grafeno – detox
  • Óxido Nítrico 2 (antinanotecnologia no corpo) – remoção
  • Óxido Nítrico e Hidrogênio – estimulador
  • Óxido Nítrico e Peróxido de Hidrogênio
  • Oxigenação das Células
  • Oxigênio 3
  • Oxigênio 4
  • Paralisia de Bell 3 – tratamento
  • Paralisia de Bell 5 – tratamento
  • Paralisia do Carrapato – acelera a decomposição de toxinas e restaura as funções nervosas
  • Parasitas 1
  • Parasitas 2
  • Parasitas 3
  • Parasitas e Bactérias
  • Patógenos Biossintéticos
  • Patógenos das Vacinas de Covid-19
  • Patógenos no Cérebro – neutralizador
  • Pericárdio – ressonância do sistema meridiano
  • Pericardite 1
  • Peróxido de Hidrogênio 1
  • Pneumonia do Pulmão Branco 1 (Micoplasma) – tratamento
  • Pneumonia do Pulmão Branco 2 (Micoplasma) – tratamento
  • Pneumonia do Pulmão Branco 3 (Micoplasma) – tratamento
  • Pneumonia do Pulmão Branco 4 (Micoplasma) – tratamento
  • Pneumonia do Pulmão Branco 5 (Micoplasma) – tratamento
  • Pneumonia do Pulmão Branco 6 (Micoplasma) – tratamento
  • Prata Coloidal – efeito-antibiótico
  • Probióticos
  • Proliferação Celular
  • Proteção Contra Ondas Eletomagnéticas Intensas – G
  • Proteção de Radiações para o Cérebro
  • Proteção Eletromagnética para o Cérebro – campo protetor – G
  • Proteína Spike – Eliminador
  • Proteína Spike Vacina Covid 1 – eliminador
  • Proteína Spike Vacina Covid 2 – eliminador
  • Purificação do Ar no seu campo magnetodielétrico
  • Purificação do Sangue
  • Radiação Solar – estimulador
  • Radiações do Câncer – bloqueio
  • Regeneração Celular
  • Regeneração Completa do Corpo
  • Regeneração de Corpo Inteiro
  • Relax – música relaxante com peixes tropicais e recifes de coral
  • Relax – música relaxante subaquática dos golfinhos do Havaí
  • Relax – ondas noturnas de verão ao entardecer
  • Relax – som de chuva para dormir e relaxar – batidas binaurais
  • Remoção de Células Senescentes
  • Remoção de Fungos e Bactérias
  • Remoção de Vírus, Parasitas e Fungos
  • Reparação de DNA 1
  • Respiração Diafragmática – fortaleça seu sistema respiratório
  • Ródio
  • SARS-CoV-2 Ômicron 2021 – vírus
  • Saúde das Células Sanguíneas
  • Sistema Cardiovascular 1
  • Sistema de Condução Elétrica do Coração
  • Sistema Imunológico 01 – G
  • Sistema Imunológico 04
  • Sistema Imunológico 08
  • Sono Profundo 09 – música com batida binaural
  • Sono Profundo 11 – música com batida binaural
  • Sono Profundo 12 – música com batida binaural
  • Sono Profundo 21 – música com batida binaural
  • Temperatura Corporal 1
  • Tonificação Celular
  • Trans-Resveratrol e Resveratrol
  • Trombose Venosa Profunda – tratamento
  • Tumores Malignos (diversos) – tratamento
  • Varíola
  • Vírus (diversos) 2 – eliminador
  • Vírus (diversos) 5 – eliminador
  • Vírus da Parainfluenza Humana
  • Vitamina C 1
  • Vitamina D3 1
  • Vitamina D3 3
  • Vortex de Proteção Eletromagnética – estabilização
  • Zeólita e Ácido Fúlvico
  • Zinco
  • Zinco e Fósforo – estimulador antibiótico e antioxidante

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